癌症基因早筛,螺旋上升的生意

癌症基因早筛,螺旋上升的生意

本文来自微信公众号:放大灯(ID: guokr233),作者:李拓,题图来自:图虫 美东时间2019年11月21日,一家名为“泛生子基因”的精准医疗公司向美国证券交易委员会递交了招股书;12月17日,另一家名为燃石医学的公司,也传出明年上市的消息。 如果顺利,精准医疗中概股将实

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本文来自微信公众号:放大灯(ID: guokr233),作者:李拓,题图来自:图虫

美东时间2019年11月21日,一家名为“泛生子基因”的精准医疗公司向美国证券交易委员会递交了招股书;12月17日,另一家名为燃石医学的公司,也传出明年上市的消息。

如果顺利,精准医疗中概股将实现“两开花”。

值得注意的是,这两家中国公司都在投入重金研究“癌症基因早筛“技术。

但对大众而言,癌症基因早筛还是十分陌生的故事——它们的原理是什么?这些公司又有哪些烦恼?

全世界都在面临越来越严重的癌症威胁,这可能是个不太好的消息。新的研究显示,在2007~2017年195个国家的95个癌症大类中,几乎所有国家的癌症发病率都在提升,超过四分之一的人都有患癌风险[1]

最近引发人们关注的案例,当属33岁的首钢男篮队长吉喆因肺癌去世的消息。媒体报称,吉喆在确诊癌症时,已是肺癌中晚期——这是个值得注意的细节。对多数癌种来说,“早发现、早治疗”,预后越乐观。

有数据为证:Cancer Statistics 2019指出,过去二十年,早期筛查和及时治疗使美国多种癌症死亡率直线下降[2]

  • 男性肺癌死亡率下降48%(1990~2016)

  • 女性肺癌死亡率下降23%(2002~2016)

  • 乳腺癌的死亡率下降40%(1989~2016)

  • 前列腺癌死亡率下降51%(1993~2016)

  • 直结肠癌死亡率下降53%(1970~2016)

除了死亡率下降,早发现的治疗成本也较低。有癌症早筛从业者告诉放大灯团队(公众号ID:guokr233),以肝癌为例,发现得早,一个切除手术只要3万~5万元(包括后期护理费用),而中晚期肝癌支出大大提升,使用靶向药治疗的成本是约28万/年,一旦产生耐药性,需要重新寻找靶点并换药。

从患者体验和财力负担的角度来说,癌症诊疗“重心前移”是大势所趋,“早筛”显得越来越重要。

到目前为止,人们已开发或正试验多种可用于癌症早筛的技术,包括:

  • 钼靶摄片(用于乳腺癌)

  • 低剂量螺旋CT(LDCT)

  • B超

  • 核磁共振

  • 消化道内窥镜

  • 循环肿瘤细胞(Circulating Tumor Cell,即CTC)

  • 分子标志物

  • 循环肿瘤DNA(circulating tumor DNA,即ctDNA)

  • 粪便DNA(stDNA,用于结直肠癌筛查)

传统的早筛手段各有缺点。B超可谓简便廉价的筛查手段,灵敏度高的B超可以检测出直径1毫米的肿瘤,但它并不能应对所有癌种,且直径小于3厘米的肿瘤(例如肝癌)相对隐蔽,一般医生漏检可能性较大;增强CT虽不错,但副作用较大(碘对比剂可能引发过敏,糖尿病、肾功不佳者也不适用),且这些昂贵的设备也不是随处可得。

抽血检查看起来是个不错的选择,目前一些体检机构通过血液、尿液等样品,检查癌胚抗原等肿瘤标志物以判断是否患癌。不过,这些传统肿瘤标志物检测极易出现假阳性或假阴性,除了前列腺癌特异抗原(PSA)之外,权威的医学指南并不推荐用肿瘤标志物来筛查癌症。

为什么肿瘤标志物检查≠癌症早筛?看这里95后女博士攻克“滴血验癌”?癌症没那么好查的……

如果有一种新方法,抽一管血,查个DNA就能筛查癌症,你要不要试试?事实上,这就是以ctDNA为代表的癌症早筛技术的最大卖点:在肿瘤还未形成时,发现致癌基因的突变。

ctDNA,即“循环肿瘤DNA”(circulating tumor DNA),可理解为肿瘤细胞破裂后向血液循环系统释放的DNA碎片;所谓cfDNA,即“循环游离DNA”(circulating free DNA),是外周血液中的DNA碎片。

研究发现,通过收集和检测这些碎片,有可能发现癌细胞DNA的蛛丝马迹包括碱基突变和DNA甲基化(关于DNA甲基化,阅读本文的你只需要知道它是早筛一种维度就行),并及早治疗。

cfDNA包含了正常细胞的DNA,ctDNA则专指肿瘤细胞的DNA。因此,有些公司也倾向于对外宣称以cfDNA筛查早期癌症。二者具体的关系可以参考下图——

癌症基因早筛,螺旋上升的生意插图

肿瘤细胞脱落和破裂后,可将其DNA释放到血液中。图 | Wikipedia: Circulating tumor DNA

这种以ctDNA为研究对象,名为“癌症基因早筛”的泛癌种早筛技术,近年来成了生物技术公司的热门研究对象。

必须指出的是,同样是基因检测,“癌症基因早筛”与“癌症遗传风险评估”是完全不同的概念

所谓“癌症遗传风险评估”,是在人患癌之前,针对遗传易感基因进行检测,其检测的是人患癌的可能性,重在预防(如著名影星安吉丽娜·朱莉因遗传携带相关癌症易感基因,主动选择提前切除乳腺和卵巢)

本文提到的“癌症基因早筛”,则是通过癌细胞释放出的基因等蛛丝马迹,确定人是否已经罹患癌症或处于尚未形成实体瘤的癌症极早期阶段,重在诊断

资本竞逐

近4年来,仅在中国和美国,就有多家投入“癌症基因早期筛查”业务的生物科技公司拿到巨额融资,其中,大部分筛查技术都是以ctDNA研究为主。

癌症基因早筛,螺旋上升的生意插图(1)

国内癌症基因早筛概念公司一览,放大灯团队据公开资料整理

癌症基因早筛,螺旋上升的生意插图(2)

国外癌症基因早筛概念公司一览,参考Crunchbase、注释[3][4] ,放大灯团队整理

为何有这么多投资方和公司愿意投入ctDNA的研究?

从赚钱的角度来看,人们实在无法拒绝如此庞大的潜力市场。

中国癌症诊疗市场正在快速增长。全球增长咨询公司Frost & Sullivan发布报告称 ,2018年全中国治疗癌症的费用是2198亿美元,2023年会增加到3517亿美元,2030年则会增长至5920亿美元[5]

未来,近6000亿美元的癌症诊疗市场,基因检测业务规模可达千亿元。普华永道旗下咨询机构思略特即预测,到2023年,中国肿瘤基因检测市场将会保持25%以上的年均复合增长率,年检测量将达到60万~70万次,年检测费用将达到60亿元,潜在市场空间可达到500亿~1000亿元[6]

在如此庞大的市场中,癌症基因早筛业务应得一杯羹。

目前,医疗公司主要关注肝癌和肺癌(也是中国发病率居前的癌种)。第三方机构Frost & Sullivan预测显示,在中国,仅早期肝癌筛查的市场规模就可达到72亿美元,早期肺癌筛查规模则将达到58亿美元[5]

从花钱的角度看,研究与推广新技术,本身是高成本的业务,这都需要融钱。

一位在MIT供职的华人科学家告诉放大灯团队,假阳性结果会给基因早筛技术和病人带来极大压力,必须保证技术经得起检验。在美国极其严格的监管环境下,要证明基因早筛技术有效,临床试验病人的样本一定要大,“临床试验很贵,这也是每次融资金额如此之高的最重要原因。”

因此,癌症基因早筛的故事很美好,现实略残酷——尽管推进“癌症早筛”业务的公司都拿到了融资,但依然会因缺钱而烦恼。

比如,泛生子基因的招股书显示:从2017年至今,研发费用一直低于营销开支,且差距越来越大(从2017年的741.8万元 VS 9456.9万元,到2019年前三季度的611.8万元 VS 1.84549亿元)

癌症基因早筛,螺旋上升的生意插图(3)

泛生子基因(Nasdaq: GTH)的现金损益表的营收与运营数据,来源:泛生子招股书[5]

这在创新型生物科技公司财报中并不鲜见,如2018年10月上市的美国癌症早筛公司Guardant Health的最新季报亦如此:

癌症基因早筛,螺旋上升的生意插图(4)

美国癌症早筛公司Guardant Health( Nasdaq: GH)的研发费用,远低于销售市场管理与检测成本,来源:Guardant Health 2019年Q3财报[7]

生物医疗科技公司的研发支出反而不及运营成本?答案就在“新技术”本身。

为了引发更多一线专业医生和科研人士关注与讨论,“学术推广”就成为必需选项:与国家或地区的KOL合作,举办各类医学会议、建立和推广诊断和治疗指南、与当地医院的专家合作,提供专有技术和数据库,帮助医生选择癌症治疗方法、管理和监测……从架构上来看,多数医药公司的学术推广业务都隶属市场部,因此相关项目的所有开支自然算在“市场营销”头上。

“头部公司在很大程度上承担了市场教育的作用,腰部尾部公司基本就跟着享受福利了。”一位头部公司的从业者告诉放大灯团队,“这些支出实际上是为整个行业的发展买单。”

此外,激烈的行业竞争,也导致相对成熟的业务,需通过大量的销售人员的营销,才能拿下医院订单。拿下订单后,服务工作还必须周到细致。这些都无形中大大推高营销支出。

这些医疗公司的研发费用本已高昂,营销与服务费用又居高不下。在可见的未来几年,“未落地的新业务赔钱”+“成熟/未落地业务费用逐年走高”,可能是癌症基因早筛公司,乃至大部分新药/新技术研发公司都将面临的问题。

所以,这赔钱玩意儿有什么前途?

赚钱也是技术活

有新技术,总不能不跟;遇到窘况,总不能坐以待毙。

多数中国癌症早筛公司并非单一业务公司,他们的解决方法是“拆东墙补西墙”——利用已有的“无创产前基因检测(Non-invasive Prenatal Testing,NIPT)伴随诊断乃至消费级全基因组检测的现金流收入,贴补癌症基因早筛与市场投入。

癌症基因早筛,螺旋上升的生意插图(5)

到目前为止,基因医疗已实现了对人从生前到死后的全流程覆盖,包括无创产前基因检测(NIPT)、个人基因组检测、肿瘤遗传基因检测、肿瘤早筛与实体瘤靶向基因检测。放大灯团队制图

这里,我们顺便聊聊中国癌症基因早筛公司的现金牛业务:NIPT、癌症精准诊疗。

无创产前基因检测。NIPT是基因检测行业首先成功商用的技术,该技术在美国和中国都实现了大规模推广应用。截至2018年第三季度,NIPT在美国的覆盖面达到43%[8],而在中国,每年有300万~400万(约占2000万总量的20%)的孕妇接受NIPT。在中国大陆地区,产前基因检测机构超过1000家,医疗机构371家[9]

多家国内公司财报显示,NIPT已是基因检测行业利润率最高的业务。贝瑞基因2019年上半年基因检测毛利率超过60%[10];而华大基因2018年全年“生育健康基础研究和临床应用服务”的收入超过13.76亿元,毛利达到69.19%[11]

癌症精准治疗。已确诊的癌症(实体瘤)病人,通过基因测序,找到治疗靶点,以指导精准用药,避免“盲试”,已成为新兴的癌症诊疗方法。所以,如果医疗公司的癌症基因早筛业务不赚钱,那还可到成熟的中晚期癌症诊疗市场切一份蛋糕。

针对不同类型的抗癌药,基因检测的用处也各不相同。对癌症病人来说,即便是同类癌症,导致癌变的突变基因也不尽相同,所以为了提高靶向药、PD-1/PD-L1等免疫抑制剂的精准性,避免“盲试”带来的经济损失和治疗时间窗口损失。

读书应该博还是专,这是个伪问题

在短短两周多时间里,涌来五六百个提问,而其中最常被问到的问题之一,则是读书究竟应该“专”还是“博”。这虽然是个伪问题,但就我所知,这确实曾经困扰过许多人——某种程度上,也包括我自己。就此而言,我是“狐狸”,而张晖是“刺猬”——某种程度上说,这两种不同的阅读方式,或许本身就是我们自身秉性的合理化。从这一点上来说,“博”与“专”的对立是虚假的,真正的关键在于,这些知识是否有积累,彼读书,阅读,刺猬,狐狸,文学,文化,艺术,张晖

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使用基因检测服务找到有效靶点,可实现精准用药,同时预估药物对患者的疗效和耐受度,一旦出现耐药现象,可通过再次检测,更换新的靶向药。

癌症基因早筛,螺旋上升的生意插图(6)

基因测序在肿瘤诊疗时的应用流程示意,放大灯团队制图

有从业者也向放大灯团队承认,单靠ctDNA癌症早筛业务很难盈利,需要打“组合牌”。目前看来,开发癌症基因早筛业务的公司,普遍期望或探索的盈利途径还有——

①医保与下沉市场。事实上,癌症基因早筛的预期定价普遍较高。从业者寄希望于通过政府带量采购,使价格降到合理区间,以换取更广阔的市场空间。“癌症基因早筛不能只靠三甲医院推广,未来的市场一定在基层。”一位从业者告诉放大灯团队,“只有使用量上来了,价格才能降下来。”

②“窗口期”的机会。如前所述,医疗技术公司试图通过基因早筛手段,在DNA突变期,即没有形成肿块的“极早期”就检查出来癌变。从“极早期”到真正的“病发期”还有一个时间窗口,如果通过基因方式发现了癌症信息,到发病为止,患者可能只能手足无措,焦虑不安。

“你不可能在发现癌细胞基因突变之后,坐等肿瘤长出来了才去治疗。但问题是,目前没有任何医疗手段在这个期间介入治疗。”一位业内人士告诉放大灯团队,“如果哪家公司能做出适合这个窗口期的产品,那将获得更大收益。”

哪些有潜力的技术能把握这个商业机会?

你可能需要了解一下CRISPR大神张锋的SHERLOCK公司

“诺奖”种子选手张锋的商业版图

③大病商业保险。不少精准医疗公司已在癌症早筛商业保险领域跃跃欲试,对极早期筛查癌症的基因公司来说,商业保险是个更安全也更有说服力的机会。

大饼很美,但一个大问题是:在生物医药领域,投入巨资研究,但最终因技术不过关,宣告失败的案例比比皆是——所以,基因癌症早筛从技术上可行吗?

新技术靠谱吗?

抽一管血,就能筛查癌症,这事儿怎么听着像是那个硅谷巨骗伊丽莎白·霍姆斯(Elizabeth Holmes)的西拉诺斯(Theranos)公司玩剩下的?该公司因为“指尖采血就能检验多种疾病”的谎言而导致公司解散,公司创始人被告上法庭。

多位癌症基因早筛行业从业者告诉放大灯团队,西拉诺斯的丑闻令他们也连带被普通大众质疑,但其实二者完全不同。在癌症基因早筛研究领域,国内医疗公司主要精力集中于ctDNA,血液样本量也更多,但争议犹在。

研究者承认,与传统早筛方式相比,通过ctDNA筛查癌症,有不少优势。

首先是时间优势。癌症诊疗是一场与时间的赛跑,越早发现癌症的诊断技术,就越有价值。“不少研究显示,在无症状期、甚至癌症确诊两年前,通过cfDNA就能检查到相关的肿瘤突变,癌症发现得越早越容易治疗,这类检测有可能提高癌症疗效。”加州大学洛杉矶分校癌症研究科学家(转化医学研究方向)、果壳科普作者彭茂宇博士告诉放大灯团队,癌细胞和正常细胞有着明显不同,同一群细胞随着时间进展,或者受药物治疗后也可能与之前的自己不同,“这种方便迅捷的检测方法,能协助医疗人员实时决定治疗方案。”

其次是体验优势。癌症基因早筛只要抽一管血(约10毫升)就可进行检测,避免传统的肿瘤切片模式开刀取样的痛苦,这对患者来说也是潜在的福音。

不过,目前,中美的“癌症基因早筛”业务,都还处于大规模试验期,也未获监管放行,因为ctDNA技术还面临不少问题。

一方面,即便是最新的测序仪,对ctDNA的捕获、测序与分析能力也有待提高。

它对检测仪器灵敏度要求极高。“ctDNA半衰期较短,在血液中含量极低,需要非常灵敏可靠的检测手段才能降低误报几率。”彭茂宇向放大灯团队表示,“对检测结果的解读,会受限于当下对基因序列功能的了解,如果发现罕见且意义未明的序列突变,会给解读造成困难。”

它所显示的信息相对有限。“液体活检,包括ctDNA检测,有一个不容忽视的问题:即便测出早期癌症,也不能确定病灶的空间位置。”前述MIT华人科学家提醒道,“医生可能仍然不知道如何手术,如何放疗。”

另一个重要问题是,人们对ctDNA本身的了解需要进一步深化。上述科学家表示,“它的产生和代谢在不同人群、不同癌种、不同治疗过程中的变化都要有大量的数据支持,才能让医疗人员在分析结果时,区分哪些波动是属于正常基底波动范围,哪些是跟肿瘤相关的变化。”

“早期癌症往往局限于粘膜或者表皮层,远远未突破进入血液,所以ctDNA可能在晚期癌症中更容易找到。”浙江省肿瘤医院医生、科普作家与果壳科普作者丁超质疑道,“这就意味着ctDNA检测并不适合早期癌症的筛查。而且癌症有一百多种,每种癌症也有数种到数十种类型,肿瘤基因成千上万,如何寻找合适的ctDNA呢?”

2018年,美国临床肿瘤协会和美国病理学家协会联合发表的评论指出[12]

对早期癌症而言,ctDNA试验没有表现出临床效应和有效性。

在临床试验之外,没有表明ctDNA检测在癌症筛查中有效……单纯依靠ctDNA分析的诊断方法可能无法识别肿瘤组织的相关信息。

美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心(Memorial Sloan-Kettering Cancer Center )研究者通过超深度测序后[13]证实,高深度测序分析将不可避免地导致高数量的假阳性测序变异,数据显示,cfDNA突变与组织突变的真实一致性不到1/4,即便使用FDA批准的测序方法,也有超过50%的ctDNA突变并非来自肿瘤细胞,而可能来自白细胞。

英国肺癌研究联盟基于CTC(即Circulating Tumor Cell,循环肿瘤细胞)的高通量测序提示,肿瘤早期CTC不仅能携带原发肿瘤的突变信息,也能携带数月后发生的转移灶突变信息,在精准预防转移发生领域,具备很好的临床应用前景。[14]

这也是目前业内争论的另一个焦点:癌症早筛,到底是用CTC还是ctDNA?

那么,“使用ctDNA做癌症基因早筛”是伪概念吗?暂时不是。

ctDNA技术研究进度很快,当下不宜彻底否定。即便是持质疑态度的专业人士,也未棒杀。美国临床肿瘤协会和美国病理学家协会的评论指出:“考虑到(ctDNA)研究的快速进步,不久将需要重新评估文献,同时开发工具和指导临床实践。”[12]博德研究所(Broad Institute)最近发表的文章也表明,cfDNA与实体瘤细胞内的突变情况比较一致[15],这也给ctDNA的研究前景带来了乐观消息。

应用场景和适用人群也不一概而论。彭茂宇预计,它很有希望出现在常规体检中,成为癌症筛查第一道防线和补充筛查手段,而不是完全取代(即使是目前获批的液体活检技术,也不能彻底取代常规筛查手段);丁超则认为,在某些有家族史的高风险人群中可以尝试。

单一维度早筛并不现实。“目前很少有公司仅依赖ctDNA/cfDNA就给出诊断结果,而是通过测多个参数来确定。Grail公司早年主打检测基因突变,但发现用处不大,现在已经转到表观遗传的一些表征(DNA甲基化)和其它参数。”一位研究者告诉放大灯团队编辑,“还有公司则在突变的基础上,加外泌体(exsome)、蛋白组学(proteomic)信息才能准确判断。”至于国内公司,则暂未加入国外的新参数,但目前已普遍选择“ctDNA碱基突变+DNA甲基化”的技术组合,提高精准度。

总之,科技公司为求安全起见,普遍不再寄希望于检测ctDNA单一维度就实现精准早筛,而开始寻找多重维度的生物标记物综合参考确认。“未来还是需要制定新的检测SOP(标准作业程序)。”前述MIT华人科学家告诉放大灯团队,加入更多维度的参数,可能是未来ctDNA业务成功与否的关键。

螺旋上升的生意

技术的进步直接决定了分子生物学的诞生,而后者的日臻完善,又推动技术进一步商业化。未来三到五年内,如果癌症基因早筛能应用于临床(这取决于人们对技术的加速改进,对ctDNA的研究的推进,对癌症本身的理解程度),则有望产生百亿美元级别的公司(事实上,行业头部公司Grail的估值在2018年底就已达到32亿美元[19])

我们有理由对癌症基因早筛持乐观态度。

前景利好。尽管一线医务工作者和科研工作者对ctDNA癌症基因早期筛查持谨慎态度,但需要看到的是,大规模早筛试验也在同步进行。2019年中国临床肿瘤学年会上[16],与会者称:肝癌极早期预警标志物筛查项目PreCar数据显示,新的筛查技术较现有诊断金标准提前6~12个月就能筛查出极早期肝癌。

适龄人群有必要每年体检做癌症筛查。这意味着,癌症基因早筛具有“重复消费”的商业特性。如果癌症基因早筛技术成功通过监管部门批准,那收益将相当可观。

而政策正向利好整个行业的方向发展。一方面,癌症基因早筛有望享受无创产检一样的待遇,通过政府之力实现大面积推广。《“健康中国2030”规划纲要》[17]指出:

强化慢性病筛查和早期发现,针对高发地区重点癌症开展早诊早治工作,推动癌症、脑卒中、冠心病等慢性病的机会性筛查。

另一方面,医改也在推动基因癌症早筛业务转移阵地。随着医改的推进,不少地区已经开始逐渐要求医院降低检验价格,如2019年6月,北京开启了医耗联动综合改革,要求公立医院全面取消医用耗材加成,这意味着,原属检验科的一些营利空间,有望逐渐转向以基因检测公司为代表的第三方检验机构。

当然,问题依然在。

过度诊疗与性价比之疑。对“癌症基因早筛是否有必要、能发挥多大作用”的问题,业界质疑颇多。

针对一些基因筛查公司的某些癌种筛查,《财经》杂志曾质疑[18](《解密基因“算命”:癌症早筛并非人人都适合》),甲状腺癌、前列腺癌等癌种的早期筛查有“过度诊断”之嫌。

另外,早期癌症筛查也面临性价比的困境。“循证医学的原则,在于有多少证据说多少话,没有证据支持的方法就不能应用于临床。”丁超认为,“在已经有廉价有效的癌症筛查措施应用的时候,拿这种看似高大上其实性价比极低的技术做筛查,就是过度医疗。”

利润转移之问。受资本退潮和新入场公司数量增加等因素影响,基因检测公司在过去的一年也遭遇了一定程度的“寒冬”——头部公司与腰部/尾部公司的融资规模差距迅速加大,整个行业面临盈利压力。

头部基因检测公司通过开展NIPT和癌症伴诊业务,希望转移利润可以支撑癌症基因早筛的研究。但目前为止,还面临不少问题:

  • 中国NIPT/癌症伴诊的市场规模增速,能否满足基因检测公司的数量增速?换言之,旧蛋糕够分吗?

  • 在NIPT/癌症伴诊市场,基因检测公司能否从传统医检所口中夺食?能夺多少?换言之,既得利益者愿意吐出嘴里的肉吗?

  • 基因检测公司的NIPT/癌症伴诊的转移利润,能否支撑癌症基因早筛业务的研发与推广费用?换言之,东墙的砖,够砌西墙的高度吗?

NIPT与癌症伴诊业务竞争激烈,在癌症基因早筛技术未被批准用于临床之前,科技公司似乎应积极开发新的检测项目如病原体检测等,来应对营收压力。

如今,所有从业者都在凝神屏息,等待第一项正式获批的癌症基因早筛技术率先出线。而新技术的成败,多少决定着基因测序行业的下一个商业化之路是否顺利。一位接受放大灯采访的研究者认为:“如果(头部)这几家公司成了,对行业会有很大促进。”

癌症基因早筛行业的潜在机会,和面临的问题一样多,其螺旋上升的历史进程,就像DNA的结构,迷人而复杂。

(本文经国家人类基因组南方研究中心研究员王志敏审阅)

References:


[1] Global Burden of Disease Cancer Collaboration. Global, Regional, and   National Cancer Incidence, Mortality, Years of Life Lost, Years Lived   With Disability, and Disability-Adjusted Life-Years for 29 Cancer   Groups, 1990 to 2017: A Systematic Analysis for the Global Burden of Disease Study. JAMA Oncol. Published online September 27, 2019. doi:10.1001/jamaoncol.2019.2996

[2] Siegel, R. L., Miller, K. D., & Jemal, A. (2019). Cancer statistics, 2019. CA: A Cancer Journal for Clinicians, 69(1), 7–34. doi:10.3322/caac.21551

[3] Chen, M., Zhao, H. Next-generation sequencing in liquid biopsy: cancer screening and early detection. Hum Genomics13, 34 (2019)  doi:10.1186/s40246-019-0220-8

[4] ctDNA Analysis for Cancer? Not So Fast. (2018). Cancer Discovery, 8(5), 526.1–526. doi:10.1158/2159-8290.cd-nb2018-033

[5] 泛生子招股书 Form F1 https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/1782594/000119312519297263/d779078df1.htm#rom779078_16

[6] 普华永道思略特,中国肿瘤NGS检测市场:解码精准医疗新篇章.https://www.strategyand.pwc.com/cn/zh/reports/next-generation-sequencing-cn.pdf

[7] Guardant Health 2019 Q3财报 https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/1576280/000162828019013718/gh-09302019x10q.htm

[8] Illumina Inc (ILMN) Q3 2018 Earnings Conference Call Transcript.The Mostly Fool.Oct 23, 2018 https://www.fool.com/earnings/call-transcripts/2018/10/23/illumina-inc-ilmn-q3-2018-earnings-conference-call.aspx

[9] 中国妇幼健康司,中国妇幼健康事业发展报告(2019)http://www.nhc.gov.cn/fys/s7901/201905/bbd8e2134a7e47958c5c9ef032e1dfa2.shtml

[10] 贝瑞基因2019年半年度报告 http://vip.stock.finance.sina.com.cn/corp/view/vCB_AllBulletinDetail.php?stockid=000710&id=5612344

[11] 华大基因2018年年报 http://vip.stock.finance.sina.com.cn/corp/view/vCB_AllBulletinDetail.php?stockid=300676&id=5266256

[12] Merker, J. D., Oxnard, G. R., Compton, C. et al. (2018). Circulating  Tumor DNA Analysis in Patients With Cancer: American Society of   Clinical Oncology and College of American Pathologists Joint Review.   Journal of Clinical Oncology, 36(16), 1631–1641. doi:10.1200/jco.2017.76.8671

[13] Razavi, P., Li, B.T., Brown, D.N. et al. High-intensity sequencing reveals the sources of plasma circulating cell-free DNA variants.  Nat Med 25, 1928–1937 (2019)  doi:10.1038/s41591-019-0652-7

[14] Chemi, F., Rothwell, D.G., McGranahan, N. et al. Pulmonary venous circulating tumor cell dissemination before tumor resection and disease relapse. Nat Med 25, 1534–1539 (2019) doi:10.1038/s41591-019-0593-1

[15] Adalsteinsson, V.A., Ha, G., Freeman, S.S. et al. Scalable whole-exome sequencing of cell-free DNA reveals high concordance with metastatic tumors.   Nat Commun8, 1324 (2017)  doi:10.1038/s41467-017-00965-y

[16] 操秀英.新方法有望提前半年检出肝癌.科技日报.2019.10.21(06) http://digitalpaper.stdaily.com/http_www.kjrb.com/kjrb/html/2019-10/21/content_432954.htm?div=-1

[17] 中共中央、国务院, “健康中国2030”规划纲要

[18] 赵天宇.解密基因“算命”:癌症早筛并非人人都适合.活粒.2019.4.15 https://mp.weixin.qq.com/s/Fnz0QzOeQYShr6E4GV9rjA

[19] Bloomberg, Cancer-Testing Startup Backed by Bezos Weighs U.S. IPO Over Hong Kong.

https://www.bloomberg.com/news/articles/2018-12-04/bezos-backed-grail-is-said-to-weigh-a-u-s-ipo-over-hong-kong

本文来自微信公众号:放大灯(ID: guokr233),作者:李拓

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造飞机的令狐冲

但波音公司研发的B&W型水上飞机,在起降稳定性上始终无法通过军方的检测。这些MIT的高材生,造出了中国第一架水上飞机,并先后成为了当时中国航空工业界最权威的技术官僚。新中国成立后,苏联人取代美国人,成了中国人造飞机的老师。苏联造飞机的办法,可谓简单粗暴,那就是抄图纸。在为航校设计“勤工号”飞机时,程不时主张设计成素净的乳白色。正当程不时在沈阳对机独饮时,他收到了赴上海的调令。飞机,仿制派,自主创新

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