解密1918流感:人类的生计保卫战,百年也不会竣事

解密1918流感:人类的生计保卫战,百年也不会竣事

本文来自微信民众号:返朴(ID:fanpu2019),头图为1918年,美国堪萨斯州赖利堡(Fort Riley)的军营医院,病房被患西班牙盛行性感冒的武士塞满,来自维基百科。 病毒性疾病的流传不需要“签证”,并没有国界和地域的限制,熏染性疾病的控制不仅仅是政府的事情,也需要通俗民众、学术界、

年夜饭的生意和味道
没有谁是永远的赢家,优衣库陷入“暖冬危机”
不炒股的新“股神”:打赏月入百万,卖课程进账千万

本文来自微信民众号:返朴(ID:fanpu2019),头图为1918年,美国堪萨斯州赖利堡(Fort Riley)的军营医院,病房被患西班牙盛行性感冒的武士塞满,来自维基百科。

病毒性疾病的流传不需要“签证”,并没有国界和地域的限制,熏染性疾病的控制不仅仅是政府的事情,也需要通俗民众、学术界、工业界和政府的普遍介入,精诚互助。在熏染性疾病眼前,所有的人类都是运气共同体。

撰文 | 丁强(清华大学医学院)

1918年是人类历史上的至暗时刻。此时的中国陷入南北盘据、军阀割据、相互混战的年月;大洋彼岸,第一次世界大战发作,欧洲四分五裂,尸横遍野,无数年轻人在泥泞的战壕中不知为何而战斗。更为恐怖的是,一种看不见的病毒正逐渐在世界局限内扩散,这是人类历史上最致命的流感病毒,于1918年席卷全球,共造成约5000万人殒命,仅一年的殒命人数就跨越了1347-1353年黑死病(欧洲鼠疫)肆虐六年的战绩(2500万人殒命)。除了极高的致死率,本次流感的另一特点是:年轻人,特别是20-40岁的人,殒命率最高。

这一病毒最先在西班牙宣布,因此这次疫情也称为“西班牙流感”。“西班牙流感”病毒轻轻地来,悄悄地走,没有带走一片云彩,18个月后便完全神秘地消逝。然则,造成这次大流感的病毒是什么样子?从哪里来?为什么致死率云云之高……这些都成了那时的“悬案”。

想要破解这些“悬案”,首先得找到“犯罪分子”。然而,已经销声匿迹的病毒,怎能够死去活来呢?

在影戏《侏罗纪公园》中,从一只吸了恐龙血后嵌在琥珀中的蚊子身上,一位科学家提取了恐龙的DNA,乐成复制(克隆)出了恐龙,建成“侏罗纪公园”供游人观光。影戏导演的想象力十分厚实,然则具有一定的科学原理。1918年流感病毒的“复生”和影戏的桥段如出一辙,只要拿到该病毒的基因组信息(流感病毒基因组是由8股单链RNA片断组成,划分是HA、NA、M、PA、PB1、PB2、NP和NS,共编码11个病毒蛋白质),科学家就可以行使分子病毒学手艺,克隆出将病毒的基因,生产出病毒(反向遗传学系统),而且可以随便修改病毒的基因组。

获取病毒样本

《侏罗纪公园》里,科学家是通过提取吸了恐龙血的蚊子DNA来找到恐龙DNA的。1918年流感病毒已经随着病人的死去也随着消逝,科学家们是若何寻找它的踪迹的呢?这里必须提到两位科学家,划分是Johan Hultin和Jeffery Taubenberger。

Johan Hultin是瑞典人,1924年出生,厥后移民美国,在爱荷华大学(University of Iowa)读医学博士。Johan是一个多才多艺,喜欢四处闯荡的人,他设计了提高汽车平安系统的方案,被美国交通部接纳;他也是年数最大的、在我国慕士塔格峰(海拔7500米)滑雪的人。可能是瑞典人骨子里有滑雪的传统,已故著名分子免疫学家Jürg Tschopp教授也是科学界的滑雪妙手。

1950年,布鲁克黑文国家实验室 (Brookhaven National Laboratory) 的William Hale博士接见爱荷华大学,在讲述中谈及1918年大流感,提到“或许应该去北极区域寻找永远冻土层下面的1918年流感罹难者来寻找病毒的踪迹”。言者无心,听者有意,Johan马上和导师Albert McKee博士提出自己想去阿拉斯加寻找1918年流感病毒,以此作为自己的博士论文。26岁的Johan意气风发,呼朋唤友,马上出发前往阿拉斯加,最先了他的病毒侦探之旅。

他来到阿拉斯加一个叫做Brevig Mission的村子。这个村子在1918年约有80人,然则据纪录,在昔时11月15日至20日时代,流感病毒在短短五天内夺去了72人的生命。Johan坚信,他能在这里找到1918年流感病毒的踪迹。1951年炎天,经由村子中父老的赞成,他最先挖掘流感病死者的墓地。挖掘冻土层异常难题,Johan和同事生起火,将地面烤暖举行挖掘。挖掘事情连续了数天,Johan找到了多具流感患者遗体,并取得了死者肺部组织样品。然而,当他回到爱荷华大学实验室,将肺部组织样品去熏染鸡胚,却并没有使病毒复生。Johan的侦探之旅就这样以失败了结[1-2]

多年之后,又有一位科学家Jeffery Taubenberger博士想寻找1918年流感病毒。Jeff 1961年出生于德国,9岁时跟随在五角大楼事情的怙恃来到美国,后划分在1986年和1987年获得医学博士 (MD) 和哲学博士 (PhD) 学位,1988年进入美国国立康健研究院(NIH)的国家癌症研究中心(NCI)举行病理学研究。1993年,Jeff进入美国武装部队病理学研究所(Armed Forces Institute of Pathology,AFIP)介入组建一个新的实验室,旨在将那时新的分子生物学手艺引入到研究所的病理学研究中。1994年,他被提升为分子病理学部的主任(Chief of the Division of Molecular Pathology),拥有了自己的实验室,可以自由研究一些基础科学问题。

病理学研究所网络有1918年流感盛行时代殒命的战士的病理标本,Jeff在其中一名死者——美国南卡罗莱纳州的21岁士兵(死于昔时9月)——的肺部发现了1918流感病毒RNA[2-3]。比Johan更为幸运的是,此时,聚合酶链式反映(PCR)手艺已经对照成熟。这一手艺发明于80年月,是一种体外核酸扩增手艺,能在试管内将微量的DNA或者RNA片断于数小时内以指数增进的方式扩增至十万甚至百万倍,无愧是生物医学领域中的一项革命性创举。1997年,Jeff和同事Ann Reid等行使PCR手艺,划分克隆了1918流感病毒的四条基因(HA, NA, NP和Matrix基因)的部门序列,并举行测序。通过有限的部门序列信息,Jeff基本确定了1918年流感病毒为H1N1型流感病毒[4]

然则,经由近80年福尔马林和石蜡的保留,病理样品的病毒核酸损坏严重,PCR效率不高,从尸检获得的微量组织不足以支持后续研究,难以获得完整的病毒基因组序列。不外,这个问题马上获得领会决:73岁退休在家的Johan居然还读论文——他在《科学》(Science)杂志上看到Jeff揭晓的文章,心中重燃追寻1918流感的热情,决议继续远征!Johan联系了Jeff,示意可以重回Brevig Mission,获取埋在永远冻土层的病死者肺部组织。Johan重获当地的允许,于46年之后,再一次实验挖掘1918年流感罹难者遗体。

此次挖掘获得了4名流感罹难者的冰冻肺部检体,其中一位约莫30岁的肥胖女性(取名为Lucy)身上取出的肺部组织含有大量高质量的流感RNA。这名女性的脂肪珍爱了肺部组织免于腐烂,因此也保留了病毒的RNA。行使这份珍贵的样品,Jeff团队划分在1999年测定了HA的完整序列[5],2000年测定了NA的完整序列[6],2001年测定了NS1的完整序列[7],2002年测定了Matrix的完整序列[8],2004年测定了NP的完整序列[9],最终在2005年测定了病毒聚合酶基因(PA, PB1, PB2)的完整序列[10],至此,从1997到2005年,9年时间,1918年流感病毒的8条全基因组序列测定完毕。笔者感伤,Johan生不逢时,若是在1951年就有PCR手艺,或许Johan的博士论文就顺遂多了,1918年流感病毒的真面目也会早早揭开;另外,在二代测序手艺蓬勃的今天,可能Jeff团队9年的事情在几个小时之内就能完成…… 想起牛顿的一句话“我之以是看得更远,是因为我站在巨人的肩膀上”。

If I have seen further, it is by standing on the shoulders of giants.   by Isaac Newton

复生1918年流感病毒

70年月兴起的DNA重组手艺,是生物医学领域具有里程碑意义的事宜。人类可以像做工程一样,对DNA举行克隆和革新。2005年,科学家们已经获得1918年流感病毒的全基因组序列,对它的泉源有了一定的熟悉。美国亚利桑那大学的Michael Worobey及其同事行使分子时钟的研究方式,指出1918年H1N1流感病毒是人的H1病毒和禽类的N1病毒重组的效果[11],然则由于缺乏这之前的流感病毒的基因序列信息,不能举行充实的遗传剖析,以是他的“重组泉源说”仍存在一定的争议。

我们知道,基因序列虽然主要,然则基因序列不能回覆1918流感病毒为何有云云高的致病性。为了进一步研究这个问题,科学家们便最先行使DNA重组手艺,参照病毒基因组序列“复生”1918年流感病毒,这和《侏罗纪公园》设计复生恐龙的想法大同小异。

美国纽约市中央公园旁西奈山医学院的Peter Palese博士和Adolfo Garcia-Sastre博士在1999年就开发了将流感病毒基因组克隆到特殊的DNA载体,发生重组活流感病毒的手艺(反向遗传学手艺),这项手艺是研究流感病毒基因功效有用的遗传学工具(威斯康辛大学麦迪逊分校的Yoshihiro Kawaoka博士也自力开发了该手艺)[12-14]。以是,Peter和Adolfo设计行使这一手艺“复生”1918年流感病毒——这马上引起社会舆论的轩然大波。美国疾病预防与控制中心(CDC)经由慎重考虑和多重评估,以为该项研究可以为珍爱公共平安提供主要信息和为应对未来流感大发作提供对策(“The fundamental purpose of this work was to provide information critical to protect public health and to develop measures effective against future influenza pandemics.”),最终决议实行病毒的“复生”设计,然则必须在严酷的生物平安保障下举行。在CDC诸多的严酷划定中,有一条是:只允许受过严酷训练的流感专家Terrence Tumpey博士开展复生实验。

Terrence在2005年炎天最先“复生”事情。为了削减风险,他只能负担此一项课题,且只能在同事不在实验室的下班时间开展实验。也只有他的指纹可以进入复生流感病毒所使用的“升级版生物平安3级(BSL-3E)实验室”,而且存放病毒样品的冰箱也仅仅可以通过他的虹膜识别系统才气打开。同时,他天天需要服用抗流感病毒药物奥司他韦(Oseltamivir),以防止熏染。Terrence也签署了知情赞成书,若是他不幸被熏染,将会被隔离,不能与外界接触。

2005年7月,行使反向遗传学系统,Terrence使用Peter Palese博士提供的载体,将病毒基因划分克隆到载体中,然后将载体一同导入体外培育的人肾上皮细胞系(293T)中,守候病毒的复生。当看到1918年流感病毒复生时刻,Terrence意识到,他们缔造了历史——一个已经绝迹的病毒通过科学家的起劲和智慧被赋予了新的生命。他在高度防护的实验室里(BSL-3E),打开了“潘多拉”的盒子。

科学家们随即展开了对1918年流感病毒致病机制的研究。研究注释,这种病毒在小鼠体内肺部组织的复制能力以及致病能力比其他流感病毒显著增强。用1918年流感病毒与Tx/91 (1991年在美国德克萨斯州星散获得的H1N1病毒株) 划分以106病毒剂量熏染小鼠(每组熏染13只小鼠),在熏染2天后,前者即可导致小鼠体重下降13%,而Tx/91病毒熏染的小鼠体重基本没有转变;前者熏染的小鼠在熏染3天后最先泛起殒命,5天后所有殒命,而Tx/91病毒熏染的小鼠直到实验竣事也没有殒命征象。在熏染第四天后,小鼠的肺部组织中,1918年流感病毒的病毒载量是Tx/91病毒的39000倍,而且引起严重的肺部损失,并随同严重的肺部炎症,引起肺功效衰竭[15]

后续进一步研究发现,1918年流感病毒会引发强烈的免疫系统应答,发生“细胞因子风暴”——免疫细胞大量活化,引发细胞因子和炎症分子大量、快速释放,这种过分反映会使机体泛起超负荷状态,泛起严重炎症和肺部积液,增添继发熏染几率[16]。年轻、康健的成年人免疫系统较强,通常更容易发生“细胞因子风暴”,这也注释了在1918年流感中为什么年轻、康健的成年人反而殒命率更高。

至此,科学家们经由多年的起劲(1951-2006年),借助于分子生物学手艺,终于揭开了1918年流感病毒的神秘面纱。我们对病毒从何而来,病毒的遗传信息是什么,以及为什么会在青年人中引起云云高的殒命率有了清晰的熟悉。

解密1918流感:人类的生计保卫战,百年也不会竣事插图

远未竣事的战争

人人闻之色变的“西班牙流感”已是一个世纪前的阴影了。曾经,人类面临病毒性疾病一筹莫展,只能被动接受死神的宣判。然而,在已往的一百年里,人类从未住手过对大自然的探索,在科学和医学上取得了伟大的提高,现在应对新发和再发熏染性疾病的能力已大大增强。逐渐从被动挨打,到自动出击,我们现在掌握的分子病毒学手艺可以对病毒举行工程化革新和设计,根据我们的意愿生产病毒——这即是疫苗的泉源。然则,分子病毒学手艺是一把双刃剑,若何平安地运用这项手艺,以及在何种情况下运用这项手艺,需要经由严酷考量。我们不希望“基因编辑婴儿”类似事宜的发生,我们希望我们可以正确地行使分子病毒学手艺探索大自然,认知病毒,造福人类。

随着全球化历程的快速生长,以及人和自然交互变得逐渐频仍,我们面临新发和再发熏染性疾病的威胁也日益加剧,病毒的流传速度也大大加速。我们可以看到,从2003年“非典”(非典型呼吸道综合征,由SARS冠状病毒熏染引起)暴发,到2012年“中东呼吸道综合征”(MERS病毒熏染引起)泛起, 再到2015年美洲寨卡病毒重现,以及从2018年最先,现在仍在非洲肆虐的埃博拉疫情(停止2019年10月7日,已有跨越3000人熏染,其中逾2000人殒命),另有当前正在对我国养猪业造成重创的非洲猪瘟病毒(2019年4月19日,全中国大陆31个省市自治区都传出猪瘟疫情,非洲猪瘟熏染性强、病畜殒命险些到达100%)……我们很难展望下一次是什么时刻,什么病毒会泛起。这对熏染性疾病的监测以及疾病暴发后的应急响应机制提出了很高的要求。

被忽略的投资巨头富士康:12年前就投了阿里

12月13日,鸿海集团发布公告宣布,鸿海子公司富士康创投控股出售了所持有的过半阿里巴巴股份。本次富士康创投共出售了阿里巴巴133万8465股ADS,交易价格为每股ADS 203.82美元,总金额达2.72亿美元。此次富士康出售的阿里巴巴股份,最早可追溯到2007年。据了解,此次交易后,富士康创投仍持有阿里巴巴126万股ADS,持股比例约0.05%。隐形CVC巨头:富士康投资版图浮出水面对于本次出售阿里巴巴股票的原因,鸿海集团强调,“是富士康创投为实现投资获利”。富士康,阿里,郭台铭,阿里巴巴,马云,阿里金融,阿里市值,电子商务,投资,风投,创投公司

湾区盒子BAYBOX——关注全球科技创新,助力中国湾区发展

解密1918流感:人类的生计保卫战,百年也不会竣事插图(1)

2003年全球SARS病例漫衍。得益于全球警报和患者隔离制度,全球SARS病例总数得以控制。 | 泉源:https://www.nature.com/nature/focus/sars/map.html

开发低成本、高灵敏度且高特异性、高通量、利便携带、实时快速的检测方式对于及时发现病原体是至关主要的。美国麻省理工学院的张锋教授最近行使CRISPR手艺开发的“SHOLCK”手艺可以对1微升临床样品在1小时内给出诊断效果,其灵敏度可达1拷贝,且成本约为0.6美金每个样品。

同时,增强广谱抗病毒活性的药物以及预防性疫苗的研发也是应对新发、突发病毒性疾病的有用手段,这就需要在基础科研领域事情的病毒学家孜孜不倦地寻找病毒的“阿喀琉斯之踵”,找到以不变应万变的计谋。

在2003暴发SARS之后,我国确立了完整的应对盛行症的国家突发公共事宜应急响应机制,盛行症的防控能力大大增强。国家“盛行症防治”重大科技专项充实注释我国对熏染性疾病基础研究的重视,可以为抵制熏染性病原提供更多的理论研究。

2018年,地处武汉的国家生物平安(四级)实验室(简称“武汉P4实验室”)正式投入运行,具备开展高致性病原微生物实验室流动的资质,在国家公共卫生应急反映系统和生物提防系统中发挥着核心作用和生物平安平台支持作用。

另外,我们也应该自动出击,去领会病毒,展望病毒的盛行。人类病毒组设计(Global Virome Project)即是我们自动领会潜在病毒的计谋,这项设计旨在通过病毒检测和样品网络,一方面获得“病毒生态学”大数据,包罗宿主局限、地理漫衍和盛行病学;另一方面通过测序病毒基因组获得数据库,确立一个综合自然病毒生态学和遗传学的病毒超级数据库,以应对未来新发和再发病毒性盛行症的威胁。该设计需要全球科学家的通力互助,互助描绘全球病毒谱。届时,当遇到新发和再发病毒盛行症时,我们就可以像遇到生僻字去查字典一样,迅速对病毒有所熟悉,做到“知己知彼,百战不殆”。

以史为鉴,可以知兴替。我们对已往总结得多深,可能决议我们未来能走多远。在“西班牙流感”已往百年之际,科学普及出版社出版发行了《流感病毒:躲也躲不外的敌人》一书。这本书由中国科学院院士、中国疾病预防控制中心主任高福和中国科学院武汉病毒研究所刘欢博士担任主编,以人人熟知的“盛行性感冒“为切入点,以点带面,先容了流感病毒以及其他严重威胁人类公共康健的病毒。十个章节层层递进,涉及到病毒性疾病发生、盛行和控制、疫苗和抗病毒药物研发、生命和演化、国际互助和中国生长以及现代科技与全球人类康健等话题,是一部普及科学精神,通报科学思想,人文精神的著作,推荐人人阅读。

病毒性疾病的流传不需要“签证”,并没有国界和地域的限制,熏染性疾病的控制不仅仅是政府的事情,也需要通俗民众、学术界、工业界和政府的普遍介入,精诚互助。在熏染性疾病眼前,所有的人类都是运气共同体。希望每个人读完这本书后,在面临新发和再发病毒性疾病的攻击时,会多一些理性和思索,少一些不安和恐慌,而且能够积极为战胜病毒性盛行症尽自己的一份气力。

参考资料:

[1] https://en.wikipedia.org/wiki/Johan_Hultin

[2] Taubenberger, J. K., et al. (2007). “Discovery and characterization of the 1918 pandemic influenza virus in historical context.” Antivir Ther 12(4 Pt B): 581-591.

[3] https://en.wikipedia.org/wiki/Jeffery_Taubenberger

[4] Taubenberger, J. K., et al. (1997). “Initial genetic characterization of the 1918 “Spanish” influenza virus.” Science 275(5307): 1793-1796.

[5] Reid, A. H., et al. (1999). “Origin and evolution of the 1918 “Spanish” influenza virus hemagglutinin gene.” Proc Natl Acad Sci U S A 96(4): 1651-1656.

[6] Reid, A. H., et al. (2000). “Characterization of the 1918 “Spanish” influenza virus neuraminidase gene.” Proc Natl Acad Sci U S A 97(12): 6785-6790.

[7] Basler, C. F., et al. (2001). “Sequence of the 1918 pandemic influenza virus nonstructural gene (NS) segment and characterization of recombinant viruses bearing the 1918 NS genes.” Proc Natl Acad Sci U S A 98(5): 2746-2751.

[8] Reid, A. H., et al. (2002). “Characterization of the 1918 “Spanish” influenza virus matrix gene segment.” J Virol 76(21): 10717-10723.

[9] Reid, A. H., et al. (2004). “Novel origin of the 1918 pandemic influenza virus nucleoprotein gene.” J Virol 78(22): 12462-12470.

[10] Taubenberger, J. K., et al. (2005). “Characterization of the 1918 influenza virus polymerase genes.” Nature 437(7060): 889-893.

参考文献[4-10] Taubenberger博士团队划分将1918年流感病毒的基因举行测序

[11] Worobey, M., et al. (2014). “Genesis and pathogenesis of the 1918 pandemic H1N1 influenza A virus.” Proc Natl Acad Sci U S A 111(22): 8107-8112.

[12] Luytjes, W., et al. (1989). “Amplification, expression, and packaging of foreign gene by influenza virus.” Cell 59(6): 1107-1113.

[13] Fodor, E., et al. (1999). “Rescue of influenza A virus from recombinant DNA.” J Virol 73(11): 9679-9682.

[14] Neumann, G., et al. (1999). “Generation of influenza A viruses entirely from cloned cDNAs.” Proc Natl Acad Sci U S A 96(16): 9345-9350.

参考文章12-14:报道流感病毒反向遗传学操作系统

[15] Tumpey, T. M., et al. (2005). “Characterization of the reconstructed 1918 Spanish influenza pandemic virus.” Science 310(5745): 77-80.

参考文献15:复生1918年流感病毒,并研究其致病性以及致病机制

[16] Kash, J. C., et al. (2006). “Genomic analysis of increased host immune and cell death responses induced by 1918 influenza virus.” Nature 443(7111): 578-581.

参考文献16: 发现1918年流感病毒可引起宿主过强的免疫应答

抖音长视频野心初现

作为国内短视频的佼佼者,抖音长期依赖于用户原创内容,而这一次的“官方出品”,也透露出抖音对于长视频或自制内容的勃勃野心,不仅想要做UGC的平台,也想要向PGC进军。目前抖音出品的节目绝大多数为微综艺,其形式相介于短视频内容和长视频内容之间,但也远远超过抖音短视频的限制。抖音携手三剑客,大量招募内容生产对于抖音出品而言,未来该如何尝试PGC长视频模式,其实呈现出两条思路。抖音,投稿,张艺兴,综艺

0